Nuove speranze per l’emofilia B: in approvazione all’EMA la terapia genica di CSL Behring

Di Anna Benedetto

Potranno vedere diminuiti gli episodi di sanguinamento dopo un’unica infusione i pazienti con emofilia B che riceveranno la terapia genica in esame per l’autorizzazione all’immissione in commercio.

La richiesta per etranacogene dezaparvovec verrà esaminata con una procedura di valutazione accelerata e potrebbe essere la prima terapia genica per pazienti con emofilia B, presentazione supportata dai dati dello studio di fase 3 HOPE-B che ha dimostrato un effetto terapeutico duraturo dopo un’unica infusione.

Si chiama EtranaDez la terapia genica sperimentale basata sul virus adeno-associato cinque (AAV5), somministrata come trattamento una tantum per i pazienti con emofilia B che presentano un fenotipo emorragico grave. Se approvato, etranacogene dezaparvovec offrirà alle persone che convivono con l’emofilia B nell’Unione Europea (UE) e nello Spazio Economico Europeo (SEE) la prima opzione di trattamento con terapia genica che riduce significativamente il tasso di sanguinamenti annuali dopo un’unica infusione. Una terapia importante per la salute pubblica, specialmente in termini di innovazione terapeutica che va incontro alle esigenze di una popolazione di malati rari: sono infatti circa 600 in Italia i pazienti con la forma B di emofilia.

Emorragie interne ed esterne

L’emofilia B è una malattia degenerativa potenzialmente letale. Le persone con questa condizione sono particolarmente vulnerabili alle emorragie nelle articolazioni, nei muscoli e negli organi interni, che portano a dolore, gonfiore e danni articolari. Il trattamento attuale include infusioni profilattiche per tutta la vita di Fattore IX per sostituire temporaneamente o integrare bassi livelli di tale fattore di coagulazione del sangue.

“Come primo candidato per la terapia genica per l’emofilia B, tale fondamentale tappa normativa segna un punto di svolta e porta CSL Behring un passo più vicina alla realizzazione della promessa di una terapia genica per la comunità dei pazienti con malattie emorragiche”, ha dichiarato Emmanuelle Lecomte Brisset, Head of Global Regulatory Affairs presso CSL Behring. “Siamo impazienti di collaborare con le autorità regolatorie per offrire il potenziale trasformativo della terapia genica alle persone con tale condizione debilitante che dura tutta la vita”.

Tasso di sanguinamento ridotto del 64%

I pazienti con emofilia B classificati con un fenotipo emorragico grave trattati con etranacogene dezaparvovec hanno dimostrato una riduzione del tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) del 64%. Si è, inoltre, dimostrata superiorità rispetto al trattamento con regime di profilassi a 18 mesi post-trattamento rispetto a un periodo di run-in  di 6 mesi. Inoltre, sono stati osservati aumenti stabili e duraturi dei livelli medi di attività del Fattore IX (FIX). Etranacogene dezaparvovec è stato progettato specificamente per rendere possibile una capacità di coagulazione sanguigna quasi normale, prendendo di mira la causa sottostante alla condizione: un gene F9 difettoso che causa una carenza del Fattore IX (FIX) della coagulazione.

“L’accettazione di etranacogene dezaparvovec per la revisione da parte dell’EMA promuove la nostra incessante ricerca per migliorare la vita e il benessere di coloro che convivono con l’emofilia B e altre  rare e severe patologie”, ha dichiarato Bill Mezzanotte, Executive Vice President, Head of R&D e Chief Medical Officer per CSL Limited. “Siamo orgogliosi di collaborare con uniQure, per un tale avanzamento scientifico che ha l’obiettivo di rendere l’emofilia B una parte secondaria della vita di un paziente invece che una preoccupazione costante”.

Come funziona la terapia genica per l’emofilia

La terapia genica ha il potenziale per rendere funzionalmente curabile l’emofilia B. La terapia genica raggiunge questo obiettivo con virus non infettivi modificati chiamati “vettori” che possono entrare in determinate cellule.  I vettori trasportano istruzioni genetiche a cellule specifiche. Una volta consegnate, le nuove istruzioni genetiche consentono all’impianto cellulare di produrre i propri livelli stabili di FIX. Un certo tipo di vettore, chiamato virus adeno-associato o AAV, si dissolve dopo aver consegnato le sue istruzioni genetiche. Tali istruzioni genetiche rimangono nelle cellule obiettivo, ma non diventano mai effettivamente una parte del DNA di una persona.

Il vettore della terapia genica di CSL Behring

Etranacogene dezaparvovec (noto anche come CSL222, già noto come AMT-061) utilizza un tipo specifico di AAV, chiamato AAV5, come vettore. Il vettore AAV5 trasporta la variante Padova del gene del Fattore IX (FIX-Padova), che genera proteine FIX che lavorano 5-8 volte più del normale. I dati preclinici e clinici mostrano che le terapie geniche basate su AAV5 possono essere clinicamente efficaci nel 95% dei pazienti con emofilia B con anticorpi preesistenti ai vettori AAV, aumentando così potenzialmente l’ammissibilità del paziente al trattamento rispetto ad altri prodotti candidati per la terapia genica con AAV.

Lo studio pilota HOPE-B

Lo studio pilota di Fase III HOPE-B è uno studio a braccio singolo, in aperto e multinazionale, per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia di etranacogene dezaparvovec. Cinquantaquattro pazienti adulti con emofilia B che sono stati classificati come appartenenti a un fenotipo di sanguinamento grave e  e che richiedevano una terapia sostitutiva profilattica con FIX sono stati arruolati per un periodo di osservazione di sei mesi, durante il quale hanno proseguito l’attuale terapia standard per stabilire il tasso di sanguinamento annuale (ABR) al basale. Dopo la fase di lead di sei mesi, i pazienti hanno ricevuto un’unica somministrazione intravenosa di etranacogene dezaparvovec a un dosaggio di 2×10^13 gc/kg. In totale 54 pazienti hanno ricevuto un’unica dose di etranacogene dezaparvovec, con 53 pazienti che hanno completato almeno 18 mesi di follow-up. L’endpoint primario dello studio registrativo HOPE-B era l’ABR a 52 settimane dopo il raggiungimento di un’espressione di FIX stabile rispetto alla fase di lead-in di sei mesi. Per tale endpoint, l’ABR è stato misurato dal mese sette al mese 18 dopo l’infusione, assicurandosi che il periodo di osservazione rappresentasse un’espressione FIX transgenica in stato stazionario..

I risultati di HOPE-B

I risultati dello studio HOPE-B hanno dimostrato che etranacogene dezaparvovec ha prodotto un’attività FIX elevata e costante nel tempo post-infusione. Dopo la fase di lead di sei mesi, post-infusione il tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) aggiustato per tutti i sanguinamenti si è ridotto significativamente così come tutti i sanguinamenti trattati con FIX nel corso dei mesi da sette a 18. Inoltre, il 98 percento dei soggetti trattati con una dose completa di etranacogene dezaparvovec ha interrotto il ricorso alla profilassi, con una importante riduzione del consumo medio.