Terapia ormonale in menopausa e demenza: cosa dice la scienza (dopo un milione di donne osservate)

di Grace Nicole Bressa

Da decenni la stessa domanda tormenta milioni di donne che affrontano la menopausa e i loro medici: la terapia ormonale sostitutiva protegge il cervello o lo espone a un rischio maggiore di demenza? È un dibattito che si riaccende periodicamente su riviste scientifiche, salotti televisivi e gruppi social, alimentato da studi che negli anni si sono spesso contraddetti. Ora una nuova, ampia revisione sistematica pubblicata su The Lancet Healthy Longevity prova a fare ordine, analizzando i dati di oltre un milione di donne per capire se la terapia ormonale menopausale (TOS) influisca davvero sul rischio di declino cognitivo lieve o sulla demenza conclamata.

Perché la menopausa interessa così tanto chi studia il cervello

La demenza colpisce le donne in modo sproporzionato rispetto agli uomini, e questo accade anche tenendo conto della loro maggiore aspettativa di vita. Una delle ipotesi più accreditate riguarda proprio i cambiamenti ormonali della transizione menopausale: le variazioni nella concentrazione degli steroidi sessuali circolanti non si limitano a scatenare vampate, disturbi del sonno e dell’umore, ma potrebbero avere un ruolo anche nella salute cognitiva a lungo termine. Da qui la domanda se la terapia ormonale, prescritta soprattutto per alleviare i sintomi menopausali, possa modificare anche il rischio di demenza, e se questo effetto dipenda dall’età di inizio del trattamento o dal tipo di formulazione utilizzata.

Perchè le prove finora erano contraddittorie

I primi studi osservazionali, pubblicati negli anni scorsi, avevano suggerito che la terapia ormonale potesse addirittura ridurre il rischio di demenza, specialmente se iniziata precocemente e proseguita a lungo. Questo aveva fatto pensare che tempistica, durata e tipo di formulazione fossero fattori chiave. Va ricordato che le prime terapie prevedevano il solo estrogeno, mentre in seguito è stato aggiunto il progestinico (terapia combinata) per ridurre il rischio di tumore dell’endometrio; oggi circa l’80% delle donne che assumono la terapia ormonale utilizza preparati combinati, perché conserva l’utero.

Il problema è che questi risultati favorevoli, osservati negli studi osservazionali, non sono stati confermati dagli studi randomizzati controllati, il disegno di ricerca più affidabile per stabilire un nesso di causa-effetto. Il motivo, spiegano gli autori, è in gran parte legato al cosiddetto “bias della utente sana”: nelle osservazioni non randomizzate, le donne che scelgono di assumere la terapia ormonale tendono a essere già più sane e attente alla propria salute rispetto a chi non la assume, il che falsa il confronto.

L’unico grande trial randomizzato mai condotto su questo tema, il Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), aveva raccontato una storia diversa e più preoccupante: la terapia combinata risultava associata a un rischio di demenza quasi raddoppiato, mentre la terapia a base di solo estrogeno aumentava il rischio di declino cognitivo lieve. C’è però un dettaglio cruciale che ha sempre limitato la portata di questi risultati: le partecipanti iniziavano la terapia a 65 anni o oltre, un’età di avvio decisamente insolita nella pratica clinica reale, dove la menopausa e l’eventuale terapia iniziano molto prima.

Alcuni ampi studi osservazionali indicano anzi che la terapia combinata aumenterebbe il rischio di demenza, soprattutto se assunta a lungo termine, mentre una meta-analisi di trial randomizzati di alta qualità non ha trovato prove che la terapia a base di solo estrogeno prevenga la demenza, riscontrando anzi alcuni segnali di un possibile aumento del rischio. Anche le linee guida britanniche del NICE, aggiornate nel 2024, sconsigliano l’uso della terapia ormonale a scopo di prevenzione della demenza, raccomandando di informare le donne sui possibili rischi non cognitivi legati all’età, come tumore al seno e ictus. Insomma una confusione che non rassicura le donne sulla scelta di assumere la terapia sostitutiva, con benefici e rischi che si rincorrono. Proprio su incarico dell’OMS è stata condotta la nuova revisione, con l’obiettivo di aggiornare le linee guida internazionali sulla riduzione del rischio di declino cognitivo e demenza.

Il team, guidato da Melissa Melville dello University College di Londra, ha prima verificato se esistessero già revisioni sistematiche recenti e di qualità sufficiente sul tema, cercando nei principali database scientifici (MEDLINE, Embase, Cochrane, PsycINFO) revisioni pubblicate tra il 2000 e la fine del 2024. Non avendo trovato nulla che rispondesse ai criteri di qualità e ampiezza richiesti, i ricercatori hanno condotto da zero una nuova revisione sistematica con meta-analisi, includendo studi primari pubblicati dal gennaio 2000 all’ottobre 2025.

Sono stati considerati ammissibili trial che esaminassero il legame tra terapia ormonale — comprendendo estrogeno da solo, terapia combinata, testosterone e tibolone — e la comparsa di declino cognitivo lieve o demenza.

I numeri e il risultato principale

Su 5.914 studi individuati inizialmente, ne sono stati inclusi dieci nell’analisi finale: un trial randomizzato e nove studi osservazionali, per un totale complessivo di 1.016.055 partecipanti. La certezza delle prove, valutata caso per caso, variava da moderata a molto bassa a seconda del tipo di confronto analizzato.

Il dato emerso è il seguente: non è stata trovata alcuna associazione significativa tra l’uso della terapia ormonale menopausale e il rischio di declino cognitivo lieve o demenza. Anche scomponendo l’analisi per tempistica di inizio, durata del trattamento e tipo di formulazione utilizzata, non sono emersi effetti significativi in nessuna direzione. In altre parole: né un effetto protettivo, né un effetto dannoso, in nessuna delle sottocategorie analizzate.

Cosa cambia per le donne e per i medici

Ora, questa revisione non trova prove che la terapia ormonale aumenti o riduca il rischio di demenza nelle donne in post-menopausa. Ma rafforza le linee guida cliniche attuali, secondo cui la prescrizione della terapia ormonale dovrebbe basarsi su altri benefici e rischi percepiti come sintomi vasomotori, qualità del sonno, salute ossea — e non sulla prevenzione della demenza.

Gli autori sottolineano la necessità di studi futuri di alta qualità e di lungo periodo, che chiariscano il ruolo di formulazione, dose, via di somministrazione, tempistica di inizio e durata del trattamento. Il messaggio che arriva da questo lavoro, dunque, non è un liberi tutti né un allarme. È piuttosto un invito alla prudenza informata: la decisione di iniziare o proseguire una terapia ormonale in menopausa va presa insieme al proprio medico, valutando sintomi, storia clinica personale e fattori di rischio individuali, senza aspettarsi — né temere — un effetto diretto sul futuro cognitivo.

Fonte: Melville M, He L, Desai R, et al. “Menopause hormone therapy and risk of mild cognitive impairment or dementia: a systematic review and meta-analysis.” The Lancet Healthy Longevity, Volume 6, Issue 12. Studio commissionato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, finanziato dalla Public Health Agency of Canada.