Trapianto rene: le istituzioni in prima linea per i pazienti altamente sensibilizzati

Ogni anno in Italia vengono eseguiti circa 2.000 trapianti di rene, la maggior parte dei quali da donatore deceduto (86%). Degli oltre 6.000 pazienti in attesa di trapianto di rene, si stima che circa 1 su 10 sia classificato come altamente sensibilizzato (o iperimmune), ossia abbia sviluppato anticorpi contro la maggior parte degli antigeni HLA dei donatori; questo rende il reperimento di un organo compatibile estremamente complesso.   

Da ciò risulta che i pazienti altamente sensibilizzati trascorrono un tempo più lungo della media nelle liste di attesa per trapianto con un aumentato rischio di morbilità e mortalità a cui si associa una peggiore qualità di vita accompagnata da frustrazione, senso di privazione della libertà e difficoltà ad organizzare la vita personale, a causa delle lunghe sedute in dialisi.  

La difficoltà di reperimento di organi compatibili rende necessari approcci terapeutici alternativi per i pazienti altamente sensibilizzati, quali: l’inserimento in un programma di priorità dedicato (PNI – Programma Nazionale Iperimmuni), il programma cross overkidney pair donation e la desensibilizzazione.  

Da queste considerazioni è nata la spinta per dare vita all’evento “Innovazione terapeutica a tutela delle persone in attesa di trapianto renale. Dalla ricerca svedese nuovi trattamenti per i pazienti con patologie immunologiche rare” tenutosi oggi a Roma, presso la Residenza dell’Ambasciatore di Svezia in Italia, in cui si è fatto il punto sui trapianti di rene in Italia. L’evento, organizzato da Pharmalex Italy – formerly MAPCOM, con il contributo non condizionato di Hansa Biopharma, ha ricevuto il patrocinio non oneroso dell’Ambasciata di Svezia in Italia, il Centro Nazionale Trapianti – Istituto Superiore di Sanità, ANED – Associazione Nazionale Emodializzati Dialisi e Trapianto – APS e SITO – Società Italiana dei Trapianti D’organo e di Tessuti.  

Attraverso una serie di momenti di confronto, sono state analizzate le attuali barriere che i pazienti in attesa di trapianto di rene, in particolare i pazienti altamente sensibilizzati (o iperimmuni), devono affrontare. Al tempo stesso, sono stati delineati gli approcci più adeguati per migliorare il percorso diagnostico-terapeutico, anche alla luce delle ultime frontiere della ricerca.   

“È sempre più necessario trovare il modo di dare una risposta sanitaria ai pazienti in attesa di trapianto di organi. Se da una parte, il nostro Paese è ben rappresentato da innovativi poli di eccellenza in ambito trapianti in grado di rispondere alle esigenze della rete nazionale, è altrettanto vero che vi sono delle barriere biologiche che impediscono l’accesso all’organo a tutti i pazienti. In tal senso è fondamentale il ruolo di coordinamento della rete trapiantologica italiana del Centro Nazionale Trapianti, per garantire assoluta integrazione di tutte le strutture operative presenti sul territorio nazionale” - ha dichiarato Massimo Cardillo, Direttore Generale Centro Nazionale Trapianti, ISS – Istituto Superiore di Sanità.  

Il tempo di attesa del trapianto per i pazienti con ipersensibilità rimane elevato nonostante la possibilità di accedere a programmi come il PNI, a causa della difficoltà di reperire un organo compatibile. La difficoltà di reperimento di organi compatibili rende dunque necessari approcci alternativi, anche terapeutici, per i pazienti altamente sensibilizzati.  

Giuseppe Vanacore, Presidente ANED Onlus – Associazione Nazionale Emodializzati Dialisi e Trapianto, ha commentato: “Quando una persona scopre di avere i reni malati, spesso è troppo tardi e l’unica terapia per sopravvivere è la dialisi. Ma quando è possibile il trapianto, si prospetta davvero una nuova possibilità di vita. Tuttavia, le difficoltà che i pazienti devono affrontare sono diverse: i tempi di attesa ancora troppo lunghi per giungere al trapianto per l’insufficienza di organi disponibili e al tempo stesso la difficoltà di reperimento di organi compatibili. I pazienti con immunità rara affrontano difficoltà ancora maggiori, date le resistenze all’organo. Per ridurre e in prospettiva evitare la dialisi, accanto alla prevenzione è necessario trovare soluzioni alternative e valide per estendere il trapianto per tutti i pazienti, superando anche la barriera dell’immunità. Il trapianto di rene ‘cross-over’ e la donazione samaritana sono strade importanti da continuare a percorrere e migliorare, ma non applicabili a tutti ed in tal senso la ricerca e sviluppo di trattamenti innovativi può contribuire a ridurre la permanenza in lista d’attesa dei pazienti”. Il tempo di attesa e l’impossibilità di ricevere un organo compatibile, per i pazienti altamente sensibilizzati può essere fatale. Per questo, identificare strategie che abbattano questa barriera è per il mondo dei trapianti una vera e propria rivoluzione.  

Luciano Potena, Presidente ESOT – European Society for Organ Transplantation: “L’innovazione è un processo strategico fondamentale non solo nella ricerca ma anche nella pratica clinica della medicina dei trapianti. ESOT crede nello sviluppo dei processi innovativi, favorendo la contaminazione multidisciplinare del sapere e promuovendo la formazione non solo tecnico-scientifica ma anche etica ed umana. È, però, necessario ricordare che l’intera strategia trapiantologica, si basa sulla donazione degli organi, che è prima di tutto un atto di puro altruismo e chiunque si occupi di trapianti ha l’obbligo morale di sostenere il valore della donazione. Per tutti i pazienti in attesa, e specialmente per i pazienti iperimmuni, in ESOT ci impegniamo ad aumentare la possibilità di accesso ai trapianti attraverso la diffusione di terapie innovative, e al tempo stesso aumentarne il tasso di sopravvivenza”. 

I pazienti in attesa di trapianto di rene sono classificati come altamente sensibilizzati quando presentano degli anticorpi preformati con una ampia reattività verso gli antigeni leucocitari umani (HLA), che possono causare danno tissutale e potenzialmente rigetto del trapianto. A causa della presenza di questi anticorpi, trovare un donatore compatibile è particolarmente difficoltoso per questo gruppo di pazienti.  

“Rimane un ampio bisogno insoddisfatto nell’accesso al trapianto di rene per i pazienti altamente sensibilizzati, che spesso hanno scarsa o nessuna speranza di ricevere un organo a causa della loro condizione immunologica. –  ha dichiarato Søren Tulstrup, Presidente e CEO Hansa Biopharma. – In Hansa la nostra missione è quella di sviluppare terapie innovative, salvavita e migliorative delle condizioni di vita. Terapie in grado di affrontare le esigenze insoddisfatte dei pazienti che vivono con condizioni immunologiche rare, terapie che possano generare valore per la società nel suo complesso. Per contribuire efficacemente, è necessario lavorare con tutte le istituzioni e gli stakeholder della sanità pubblica con l’obiettivo di migliorare l’equità nell’accesso alle cure”.   

Le autorità intervenute oggi hanno convenuto sul prezioso e sinergico lavoro di tutti gli stakeholders coinvolti per rendere la macchina dei trapianti efficiente, rigorosa e sempre più performante. Il grande impegno profuso da esperti, clinici e centri trapianti, da oggi si avvarrà di un’arma in più per garantire a tutti i pazienti in lista d’attesa di ricevere l’organo che può salvargli la vita.  

Jan Björklund, Ambasciatore di Svezia in Italia, ha concluso: “L’ambasciata di Svezia in Italia ha l’obiettivo di promuovere le aziende svedesi in Italia, sottolineandone i valori dell’innovazione e della ricerca. Sono onorato di aver ospitato l’evento odierno, che ha dato voce alle massime autorità in tema di trapianti che ne hanno delineato il prossimo futuro”.  

Scheda patologia:

Malattia renale cronica (MRC) 

Patologia  

La malattia renale cronica (MRC) è una malattia progressiva che si manifesta con la graduale perdita della funzionalità  del rene nel corso del tempo. Man mano che la MRC peggiora può progredire fino all’insufficienza renale e alla malattia  renale allo stadio terminale (ESRD), che è la fase finale e più critica della malattia, in cui i reni non possono più funzionare  senza supporto. Si giunge a questo stadio quando la funzione renale di un paziente è inferiore al 15%. L’ESRD  rappresenta un onere sanitario globale significativo, che colpisce tra 5 e 7 milioni di pazienti in tutto il mondo.

Malattia renale allo stadio terminale (End-Stage Renal Disease, ESRD) e trapianto 

Per i pazienti che progrediscono all’ESRD si dimostra necessaria una terapia sostitutiva renale (RRT) che comporta la  dialisi o il trapianto di rene. Il numero di pazienti che richiedono la RRT è in crescita: nel 2016, 97.996 pazienti da 39  Paesi europei o affacciati sul mediterraneo hanno dovuto iniziare una RRT per ESRD.

Il trapianto d’organo viene generalmente offerto ai pazienti quando tutte le altre strategie terapeutiche si sono rivelate  inefficaci, si tratta dunque nella maggior parte dei casi di un intervento salvavita.6Il sistema immunitario del ricevente  gioca un ruolo critico nei trapianti d’organo, e rappresenta un ostacolo significativo al successo della procedura; la  possibilità di reperire un rene per il trapianto dipende sia dalla quantità di organi disponibili che dalla loro compatibilità  con il ricevente. La compatibilità è determinata da un complesso di fattori, tra cui il gruppo sanguigno e i livelli esistenti  di anticorpi diretti contro gli antigeni di istocompatibilità o Human Leukocyte Antigens (HLA) del donatore. Lo sviluppo  di anticorpi anti-HLA è favorito da una serie di fattori, quali un precedente trapianto, una gravidanza, trasfusioni di  sangue.

In totale circa 70.000 pazienti in Europa sono in attesa di un trapianto di rene, fra cui oltre un terzo sono classificati  come sensibilizzati (ossia hanno sviluppato anticorpi contro la maggior parte degli antigeni più frequenti tra i donatori,  per cui è estremamente difficile reperire un rene compatibile), e fino al 15% come altamente sensibilizzati (definiti come  cPRA ≥ 80%).

Nel periodo 2002-2019 in Italia le iscrizioni in lista d’attesa per trapianto di rene sono state 54.707, relative a 38.701  pazienti (per il 97% adulti) candidati al primo trapianto o a ritrapianto. Dei 38.701 pazienti iscritti, 775 facevano parte  del Programma Nazionale Iperimmuni (2%). I pazienti in attesa di trapianto di rene, con anzianità di dialisi di almeno  8 anni e con iperimmunizzazione con anticorpi che reagiscono contro più del 90% della popolazione (PRAi>90), vengono  inseriti in un programma nazionale dedicato, chiamato PNI (Programma Nazionale Iperimmuni) realizzato per il paziente  di difficile trapiantabilità. Nel 2019 i pazienti iscritti al PNI erano 260. Quando si rende disponibile un organo da donatore  deceduto, gli iscritti al PNI hanno la priorità rispetto agli altri pazienti in lista d’attesa.

Liste d’attesa e pazienti altamente sensibilizzati  

L’accumulo di pazienti altamente sensibilizzati nelle liste d’attesa per il trapianto di rene costituisce un problema  crescente. Si tratta, infatti, di pazienti che hanno sviluppato anticorpi contro la maggior parte degli HLA più frequenti  tra i donatori, per cui è estremamente difficile reperire un rene negativo al test di crossmatch, che determina la reattività degli anticorpi del ricevente verso l’organo del donatore.

Il livello di sensibilizzazione di un malato nei confronti delle molecole HLA viene stimato con il PRA (Panel Reactive  Antibody) calcolato o virtuale (cPRA, vPRA) o frequenza relativa calcolata (cRF), che definisce, da un punto di vista clinico,  quale è la percentuale dei potenziali donatori riconosciuta dagli anticorpi anti-HLA presenti nel paziente. Il numero  di donatori necessari per trovare una corrispondenza accettabile per un trapianto aumenta in modo esponenziale per i  candidati con cPRA> 95%. Si stima che per ottenere una probabilità del 95% di trovare un donatore accettabile, un  candidato con un cPRA del 99% dovrebbe far parte di 300 sessioni di match del potenziale donatore, con un cPRA del  99,5% di 600, un candidato con cPRA del 99,9% di 3.000 ed infine un candidato con un cPRA 99,99% di 30.000 mach di  corrispondenza. Il numero di match necessari per cPRA che si avvicina al 100% è estremamente alto (300.000 per un  cPRA di 99,999%).

La presenza di anticorpi capaci di reagire contro l’organo del donatore è associata a reazioni di rigetto iper-acute, e di  fatto esclude i pazienti dalla possibilità di ricevere un rene sano. Si definiscono “altamente sensibilizzati” i pazienti che possiedono anticorpi diretti contro gli HLA del ≥80-100% dei donatori; ciò causa tempi di attesa molto lunghi per ricevere  un trapianto, associati a un più elevato rischio di mortalità durante l’attesa.

Editing Settembre 2022 

L’impatto sulla vita dei pazienti  

Il tempo di attesa del trapianto per i pazienti con ipersensibilità rimane elevato nonostante la possibilità di accedere a  programmi come il PNI, a causa della difficoltà di reperire un organo compatibile. Uno studio condotto recentemente  sulla qualità di vita dei pazienti in attesa di ricevere un trapianto di rene da donatore deceduto ha evidenziato come la  lunga permanenza in dialisi si associ a frustrazione, senso di privazione della libertà e difficoltà ad organizzare la vita  personale a causa delle lunghe sedute in dialisi.

La dialisi sostituisce solo parzialmente e solo alcune delle funzionalità renali, il paziente in dialisi e la sua famiglia devono  pertanto collaborare strettamente con i medici e adeguare la propria routine di vita. La frequenza e la durata delle  sedute di dialisi extracorporea dipendono dalle caratteristiche del paziente e dalla patologia; nella maggioranza dei casi  sono necessarie 3 sedute di una media di 4 ore ciascuna ogni settimana. Alcuni pazienti possono sentirsi spossati e  deboli, sia durante che dopo la dialisi, a causa della rapida rimozione di liquidi. Talvolta possono manifestarsi anche  cefalea, nausea e crampi muscolari. I pazienti in dialisi sono a rischio di edema polmonare e iperpotassiemia, che  possono metterne a rischio la vita; devono tenere costantemente sotto controllo la quantità di acqua nell’organismo, assumere farmaci e vitamine, seguire una dieta rigida, limitare fortemente l’assunzione di liquidi.

L’attesa per la disponibilità di un organo porta a una continua altalena tra speranza e paura, alla sensazione che il proprio tempo stia per scadere e alla fatica di dover essere sempre immediatamente pronti all’intervento. Durante l’attesa di  un organo spesso le condizioni fisiche del paziente si aggravano, con il rischio – e la paura – di ritardare ulteriormente o  di non poter più accedere al trapianto.

Gli approcci terapeutici e le prospettive future 

La difficoltà di reperimento di organi compatibili rende necessari approcci terapeutici alternativi per i pazienti altamente  sensibilizzati: la desensibilizzazione, il programma cross-over e la donazione samaritana.

Attualmente la desensibilizzazione si ottiene rimuovendo gli anticorpi del ricevente con tecniche di plasmaferesi o  immunoaferesi; in seguito, è necessario utilizzare farmaci specifici che impediscono o che riducono la nuova formazione  degli anticorpi. Questa procedura è possibile solo in alcuni casi su pazienti con specifici valori degli anticorpi. I farmaci  impiegati nella desensibilizzazione sono spesso utilizzati off-label, inoltre il rischio di ABMR (rigetto anticorpo-mediato),  sia precoce che tardivo, rimane comunque elevato.

La donazione di rene può anche avvenire da donatore vivente, familiare o consanguineo o affettivamente legato,  tuttavia ricevente e potenziale donatore, nel 10% dei casi, non sono compatibili. In questo caso subentra la possibilità  di accedere al programma di trapianto in modalità cross-over, ossia uno scambio di donatori presenti in un pool, formato  da coppie donatore-ricevente incompatibili tra loro. Esiste poi la possibilità di inserire nelle catene cross-over i così  detti donatori samaritani, ossia individui che offrono un proprio rene alla collettività e non ad uno specifico ricevente.

I protocolli per la desensibilizzazione attualmente in uso richiedono una pianificazione rigorosa ed hanno efficacia  variabile, soprattutto nei pazienti altamente sensibilizzati; richiedono inoltre settimane o mesi di tempo, mentre gli  organi da donatore deceduto devono essere trapiantati entro poche ore.