Unito: scoperto nuovo gene responsabile dell’autismo

La prestigiosa rivista Brain ha pubblicato il lavoro internazionale, guidato dall’Università di Torino, che fornisce nuove prove sulle basi genetiche dell’autismo

CAPRIN1 è un nuovo gene responsabile di autismo. Grazie a uno studio multicentrico internazionale, coordinato dal Prof. Alfredo Brusco, docente di Genetica medica del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino e della Genetica medica universitaria della Città della Salute di Torino, sviluppato in collaborazione con l’Università di Colonia e recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Brain, è stato dimostrato il ruolo del gene CAPRIN 1 nello sviluppo di una rara forma di autismo. Lo studio è basato sulle nuove tecnologie di sequenziamento del DNA e sullo sviluppo di modelli in vitro di cellule neuronali.

Uno degli oltre 100 geni 

L’identificazione di nuovi geni associati a forme di disturbo dello spettro autistico è in rapida evoluzione e si prevede siano oltre mille i geni implicati nella patogenesi di questa condizione. Infatti, buona parte dei disturbi del neurosviluppo associati ad autismo sono probabilmente associati a diverse varianti in geni coinvolti nello sviluppo del sistema nervoso centrale in grado di esitare in franca patologia solo quando sinergicamente presenti. Le sfide del prossimo futuro, che potranno essere affrontate proprio grazie alle collaborazioni internazionali, sono molteplici: identificare nuovi geni e meccanismi correlati ai disturbi dello spettro autistico, classificare i pazienti in base ai meccanismi biologici coinvolti nelle specifiche forme cliniche, porre le basi per future terapie nel contesto di un approccio di medicina di precisione.

L’autismo è un frequente disturbo del neurosviluppo che esordisce nei primi anni di vita e colpisce l’1% della popolazione nelle sue varie forme di presentazione, ed è caratterizzato da compromissione dell’interazione sociale, alterazione della comunicazione e interessi limitati, stereotipati e ripetitivi che impediscono di interagire adeguatamente con le persone e l’ambiente. 

Il disturbo si manifesta con una vasta gamma di presentazioni cliniche e diversi livelli di gravità, tanto da essere definito come spettro autistico, definizione recentemente introdotta nella pratica clinica e indubbiamente più appropriata. Questa evoluzione concettuale sottolinea che la presentazione dei disturbi dello spettro autistico è estremamente eterogenea e correlata a numerosi specifici sottogruppi clinici con specifiche basi biologiche. 

“E’ importante sottolineare però” spiega Johann Rossi Mason, Giornalista medico scientifico e Direttore editoriale del MOHRE “ che l’identificazione di un singolo gene non è risolutiva a meno che non si tratti di una malattia genetica causata dalla mutazione di un unico gene (one gene, one disease come ad esempio la fibrosi cistica, la corea di Huntington, la sindrome di Down, la distrofia muscolare di Duchenne ). Purtroppo in alcuni casi le notizie sulla scoperta di un gene vengono presentate con un eccessivo entusiasmo che non ha però ricadute rilevanti sulla vita dei pazienti. E’ importante quindi sottolineare che moltissime malattie sono ‘multigeniche’ e che l’individuazione di un singolo pezzo del puzzle aiuta di certo alla comprensione della visione di insieme ma che raramente è una risposta definitiva”. 

Oggi viene fatto un importante passo avanti nella comprensione delle basi genetiche dell’autismo grazie al Progetto NeuroWES di UniTo: progetto collaborativo guidato dai Proff. Alfredo Brusco del Dipartimento di Scienze Mediche e Giovanni Battista Ferrero del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche.

Lo studio ha permesso di dimostrare che mutazioni nel gene CAPRIN1 sono responsabili di alterazioni di specifici meccanismi neuronali che provocano dal punto di vista clinico una forma di disturbo dello spettro autistico.

L’uso di tecnologie di sequenziamento dei geni umani (analisi dell’esoma e analisi del genoma) hanno permesso attraverso una collaborazione internazionale di identificare 12 pazienti colpiti da questa forma di disordine del neurosviluppo e comprenderne i meccanismi biologici associati.

LA RICERCA
Il gruppo di ricerca del Progetto NeuroWES si è dedicato dal 2015 allo studio della genetica dei disturbi dello spettro autistico, grazie alla collaborazione con molti gruppi italiani e dell’Autism Sequencing Consortium (ASC) alla Icahn School of Medicine, Mount Sinai di New York. L’analisi di centinaia di pazienti ha permesso di individuare un caso piemontese in cui era persa un’ampia regione di un cromosoma che comprendeva il gene CAPRIN1. Questa iniziale osservazione ha permesso di ipotizzare il ruolo di CAPRIN 1 nella patogenesi dell’autismo e la successiva identificazione di 12 pazienti con una mutazione nel gene ne ha dimostrato il ruolo patogenico. I pazienti mostrano ritardo del linguaggio, disabilità intellettiva, deficit di attenzione ed iperattività, disturbo dello spettro autistico. Per approfondire i meccanismi patologici correlati a queste mutazioni, la dott.ssa Lisa Pavinato, dottoranda presso il Dipartimento di Scienze Mediche, ha lavorato per quasi un anno presso il laboratorio della Prof.ssa Brunhilde Wirth all’Istituto di Genetica Umana di Colonia (Germania).

“Abbiamo utilizzato la tecnologia CRISPR/Cas9 per modificare cellule pluripotenti umane in coltura in modo da spegnere una delle due copie del gene, mimando così la situazione dei pazienti”, spiega la dott.ssa Pavinato. “La parte più complessa dello studio è stata derivare dei neuroni da queste cellule, e studiarne la funzione in laboratorio”, continua la dott.ssa.

La ricerca ha dimostrato che perdere una delle due copie di CAPRIN1 causa un’alterazione della organizzazione e della funzione dei neuroni, nonché della loro attività elettrica. L’importanza dello studio risiede, inoltre, nella definizione del ruolo biologico di CAPRIN1, in quanto è stato possibile dimostrare che regola la sintesi di molte proteine nei neuroni regolando l’espressione di molti geni nel cervello. CAPRIN1 è una proteina molto importante, quindi, uno snodo all’intersezione di numerosi meccanismi biologici dei neuroni, che permetterà di identificare numerosi altri geni associati a disordini del neurosviluppo.

A cosa servirà?

La ricerca pubblicata su CAPRIN1 segue una serie di lavori pubblicati nel contesto del Progetto NeuroWES che ha contribuito a chiarire le basi genetiche del disturbo dello spettro autistico. I dati ora pubblicati sono solo la punta di un iceberg: in collaborazione con genetisti clinici, pediatri, neuropsichiatri infantili è stata raccolta un’ampia casistica sottoposta alle indagini genomiche ed è in corso la progressiva valutazione dei risultati delle analisi dei casi piemontesi, rivalutando le famiglie alla luce dei dati genetici, grazie ad È rilevante sottolineare come si stia riportando alle famiglie dei pazienti una diagnosi definitiva in oltre il 30% dei casi analizzati e, allo stesso tempo, lavorando su nuovi geni associati a disturbo dello spettro autistico che stiamo attivamente studiando.

Identificare nuovi geni significa quindi non solo comprendere meglio la neurobiologia di queste malattie, ma anche fornire risposte alle famiglie con pazienti affetti da disturbo dello spettro autistico, e porre le basi per i futuri approcci terapeutici.

L’autismo (o disturbo dello spettro autistico) è un disturbo del neurosviluppo che può influenzare l’interazione sociale, le abilità comunicative e la capacità di percepire il mondo in modi solitamente non convenzionali. La gravità dei sintomi dell’autismo varia da lievi a gravi e può presentarsi nell’infanzia o anche in età adulta. Può manifestarsi in diversi tipi di comportamento, come iperattività, ritardi nella fase linguistica, disturbi del sonno e autolesionismo. É necessario cercare di capire i bisogni speciali che possono esserci dietro alcune reazioni disorganizzate ed impulsive che si potrebbero notare. Un po’ di pazienza e creatività possono essere d’aiuto per creare un ambiente sicuro in cui i bambini autistici si sentano a proprio agio ed apprezzati per le loro differenze. Esistono diverse forme di autismo, come l’Autismo Ad Alta Funzionalità (AHFA), il Disturbo Invasivo dello Sviluppo (DIS) o la Sindrome da Deficit di Attenzione ed Iperattivita (ADHD). Le strategie terapeutiche più comuni utilizzate per trattare queste condizioni includono interventi precoce, consulenza specialistica, farmaci ed esercizio fisico. 

La cura tradizionale prevede un mix di terapie comportamentali personalizzate (CBT), terapia occupazionale (OT), terapia del linguaggio (SLT) e trattamento farmacologico se indicato. Queste strategie possono contribuire alla riduzione della gravità della condizione o addirittura portare alla remissione dello stesso.